大量研究表明，长期血压升高能增加心血管疾病发生的危险性，血压越高，发生心肌梗塞、心衰、中风和肾病的风险也越大。钙通道拮抗剂特别是长效的二氢吡啶类降压药的临床有效性和安全性已经大量的临床试验所证明。
盐酸马尼地平(manidipine hydrochloride) 是一种亲脂性的第三代钙通道拮抗剂,系日本武田药品工业株式会社开发，1990年上市的二氢吡啶类降压药。本品对血管具有高选择性，使外周血管舒张而降压，但对心脏几乎无抑制作用，此外，对去甲肾上腺素水平无明显影响，提示本品不激活交感神经系统。本品作用徐缓，维持时间长，为长效降压剂，而且能舒张入球和出球小动脉，对肾功能有益。
大量临床应用表明，轻至中度高血压患者每日口服一次马尼地平具有很好抗高血压作用和良好耐受性，其踝关节水肿发生率等副反应明显低于氨氯地平，同时对高血压并发2型糖尿病/肾病也有效。下面将药理毒理研究文献报道结果综述如下：
1. 主要药效学
1.1 降压作用
文献报道，马尼地平单次给药对自发性高血压大鼠(SHR)、肾性高血压大鼠(RR)、DOCA盐性高血压大鼠均有降压作用，10 mg/kg给药后1～3 h血压降至正常水平，降压作用持续8 h，其降压作用较尼群地平和尼索地平等对照药强，维持时间也更长；对正常血压大鼠也有降压作用，但不如高血压动物明显。马尼地平对清醒肾性高血压犬也有明显降压作用，二肾一夹(2K1C)高血压犬口服0.2～10 mg/kg产生剂量依赖性收缩压下降，降压作用比尼卡地平、尼非地平、地尔硫唑、维拉帕米强，维持时间也更长；一肾一夹(1K1C)高血压犬口服马尼地平(0.2～3.0 mg/kg)产生的降压作用与二肾一夹高血压犬模型相似。
清醒肾性高血压犬用马尼地平多次给药治疗(每天1次，连续4周)也有明显疗效，马尼地平(1 mg/kg/d)每次给药后约下降20 mmHg，维持约7 h，无耐受现象，恢复期无反跳现象；对心率和血浆肾素活性无显著影响。
1.2 对全身血流动力学的影响
清醒肾性高血压犬口服给予马尼地平1、3 mg/kg，左室内压(LVSP)有下降的趋势，左室内压最大速率(dp/dt)无显著改变，3 mg/kg 心输出量(CO)有增加趋势，总外周阻力(TPR)显著下降,心脏做功(CW)显著下降。清醒SHR口服马尼地平后，能降低平均动脉压和全身血管阻力，增加心输出量，并仅增加小肠和骨骼肌血管床局部血流量，降低其血管阻力。此外研究还表明，马尼地平能改善DOCA高血压大鼠受损的冠脉循环。
1.3 对肾脏的影响
马尼地平具有扩张肾血管。研究表明，麻醉SHR静脉注射马尼地平(5，10 ?g/kg) 能舒张肾血管，增加肾血流量；10 ?g/kg能抑制血管活性物质(NA,ANGII)引起的肾血管收缩；清醒SHR口服马尼地平(1，3 mg/kg)能明显增加肾血流量，小肠血流量也有增加，其它器官无明显改变。离体微灌注法和肾盂积水造型大鼠显微镜检查发现马尼地平主要舒张入球小动脉，同时也舒张出球小动脉，后者的作用是通过由肾小球释放NO以外的扩血管物质引起的。定量显微解剖技术研究表明马尼地平能抑制SHR大鼠血管壁增厚和血管腔狭窄，肼苯哒嗪只能拮抗血管腔狭窄，马尼地平主要作用于阻力动脉产生肾扩血管作用。
马尼地平具有利尿作用。研究表明麻醉SHRSP静脉注射马尼地平10?g/kg能显著增加尿液形成(UF)和尿Na排泄，对肾小管Na重吸收有抑制作用。马尼地平通过扩张入球小动脉，随后使肾小球滤过压增高，从而增加GFR；马尼地平也同比例增加Tc H2O 和Cosm，因此，Tc H2O /Cosm 在整个实验期间不改变。另外，马尼地平增加从远曲小管的钠排泄分数，马尼地平的利尿方式可能是抑制近曲小管和远曲小管再吸收，不包括髓袢升枝髓质部。马尼地平治疗后能减弱GFR和肾血流量的自身调节。
马尼地平具有肾保护作用。研究表明，马尼地平能抑制系膜细胞的增殖，延缓高血压的发展，防止高血压性肾小球硬化；拮抗肾小球囊腔体积缩小，降低肾小管的变性。能防止肾衰大鼠出现肾实质损伤，肾小球出现硬化和透明变性等严重结构损伤。能明显减少基本胶原和血小板生长因子BB依赖性胶原在血管平滑肌细胞和成纤维细胞形成的细胞外基质中的沉着，抑制I型和III型纤维状胶原和IV基膜性胶原的表达，特异性增加IV型胶原酶的蛋白溶解活性，抑制金属蛋白酶-2组织抑制剂的翻译，从而有助于改善血管重塑。
1.4 其它作用
马尼地平对高血压引起的脑损伤有一定保护作用；抑制高血脂伴高血压大鼠内皮损伤后的内膜增生，使血管对内皮素-1的反应性降低，降低血管内ICAM-1的浓度，具有一定的抗动脉硬化作用。
1.5作用机制
马尼地平对家兔肺动脉平滑肌细胞的Ca2+ 电流具有高度选择性和长效的抑制作用，主要抑制L-型Ca2+电流，并呈明显的电压依赖性。马尼地平具有高度血管选择性，为心脏抑制作用较小的钙拮抗剂，比其它二氢吡啶钙拮抗剂对肾血管更具选择性，具有立体选择性, S(+)-马尼地平为R(-)马尼地平30倍。马尼地平通过局部RAS 系统以组织特异性的方式发挥调节作用。
2. 一般药理学研究
用小鼠观察马尼地平对中枢神经系统的影响，结果表明灌胃给予马尼地平10 mg/kg 对小鼠行为、自主活动、戊巴比妥钠阈下催眠协同作用及平衡运动无显著影响；20、40 mg/kg给药后出现自主活动减少，有与阈下戊巴比妥钠协同催眠的趋势，对平衡运动无显著影响。用麻醉犬研究马尼地平对心血管系统和呼吸系统的影响，结果表明，十二指肠给予马尼地平 1、3、10 mg/kg剂量依赖性降低麻醉犬血压，1、3 mg/kg对心率及心电图波形无明显影响，10 mg/kg使犬心率有减慢趋势，但与给药前比较无显著性差异；十二指肠给予马尼地平 1、3、10 mg/kg对呼吸深度及频率无明显影响。
3. 急性毒性
小鼠和大鼠口服、皮下或腹腔给予马尼地平常见的毒性症状包括：自主活动下降，呼吸抑制，对外界刺激的反应性降低，动物以横卧位或腹卧位姿态卧伏，皮肤苍白。14天观察期内死亡动物尸检发现，3种给药途径大鼠和小鼠出现肺部水肿，大鼠的胃部膨胀。存活动物检查发现，大、小鼠皮下注射部位有药物残留, 大鼠腹腔给药后，其给药部位也有药物残留，口服给药的大鼠和小鼠以及腹腔给药的小鼠未见异常。观察期内死亡的动物均观察到肺水肿。死亡的直接原因为呼吸衰竭。其LD50如下表：
给药途径 性别 LD50 与95%可信限 (mg/kg)
小鼠 大鼠
口服给药 雄 190 (137-259) 247 (186-337)
雌 171 (121-228) 156 (114-206)
皮下注射 雄 387 (293-608) 222 (163-292)
雌 340 (258-459) 199 (112-278)
腹腔注射 雄 62.2 (45.1-92.1) 66.5 (47.7-93.4)
雌 68.0 (46.1-142) 48.8 (36.5-64.4)
4.长期毒性
4.1马尼地平与基础饲料混合饲喂大鼠26周长期毒性
SD大鼠随机分成4组，每组雌雄各16只，分别为对照组、马尼地平2、6、20 mg/kg/d 3个剂量组。马尼地平与基础饲料混合饲喂大鼠26周，结果表明：
各组存活动物数相当，所有给药组体重增长下降，其中低剂量组雄性在26周，高剂量组雄性在13、26周，高剂量组雌性在给药26周下降值具有统计学显著性。各组同性别间摄食量相当，但高剂量组雄性给药的13周及高剂量组雌性给药5、13周饮水量显著增加，临床症状和眼检查结果表明，各组均未出现与药物有关的异常改变。
血液学检查表明，低剂量组雄性及雌雄动物红细胞计数显著增加，高剂量组雄性及雌雄动物血红蛋白显著增加，高剂量组雌性动物红细胞压积显著增加。血清生化研究表明，高剂量组雄性及雌性动物的总蛋白水平、钙和氯水平显著下降，高剂量组雌性动物的白蛋白显著下降，高剂量组雄性动物血糖和无机磷水平显著下降。高剂量组雄性动物的血清尿素氮水平显著增加。
大体检查发现高剂量组雌性动物的子宫腔液体增多而松弛，其它同性别各组无明显差异。高剂量组雄性及雌性动物的肾上腺重量和脏器系数显著增加，高剂量组雌性动物的卵巢重量及脏器系数显著增加，其它器官的重量和脏器系数的改变是偶发或与最后体重下降所致有关。
子宫和肾上腺组织病理学检查，各组未见明显损伤，所有见到的损伤被认为是偶发或为SD大鼠自发性疾病，此外，对心脏左室乳头肌和肝脏标本电镜检察也未见与药物有关的损伤。
结论为马尼地平26周长期给药的无毒剂量为6 mg/kg/d。
4.2比格犬口服26周长期毒性
比格犬随机分成4组，每组雌雄各4只，分别为对照组，马尼地平0.3、1、3 mg/kg/d 3个剂量组。马尼地平每天口服一次，连续26周，结果表明：
所有犬在给药26周均存活，未见死亡。临床症状、体重增长、摄食量和饮水量及眼科检查均未出现与药物治疗有关的改变。高剂量组雄性动物的红细胞计数、血红蛋白含量、血清钙水平及白蛋白水平稍有下降。
高剂量组雄性动物每次服药前后心率有显著增加，但大体检查未见异常，器官重量也没有与药物有关的改变。显微镜下检查也未发现与药物有关的组织病理学改变。电镜检查发现，高剂量组犬的肝细胞的线粒体增大，并含有晶性包涵物。
结论为马尼地平26周长期给药的犬无毒剂量为1 mg/kg/d。
4.3马尼地平与基础饲料混合饲喂大鼠52周长期毒性
SD大鼠随机分成4组，每组雌雄各20只，分别为对照组、马尼地平2、6、20 mg/kg/d 3个剂量组。马尼地平与基础饲料混合饲喂大鼠52周，结果表明：
各组均未见死亡动物，除高剂量组动物有轻度的体弱外，未见其它的明显临床改变。高剂量组25周体重显著下降，高剂量组0～50周平均体重增长显著降低。各组间摄食量相当，高剂量组饮水量显著增加。
血液学检查表明，高剂量组雌性动物平均红细胞计数、血红蛋白、红细胞压积显著增加。血清生化研究表明，高剂量组动物的氯水平、总蛋白水平显著下降。高剂量组雌雄动物的血清尿素氮水平显著增加。
绝对和相对器官重量、大体检查、组织病理学、电镜检查和组化评价均表明各组无统计学差异，也未见由药物引起的形态学改变。
结论为马尼地平52周长期给药大鼠的无毒剂量为6 mg/kg/d。
4.4 比格犬口服52周长期毒性
比格犬随机分成4组，每组雌雄各4只，分别为对照组，马尼地平0.3、1、3 mg/kg/d 3个剂量组。马尼地平每天口服一次，连续52周，结果表明：
所有犬在给药52周均存活，未见死亡。未见药物相关的临床症状。体重增长、摄食量和饮水量及眼科检查均未出现与药物治疗有关的改变。但高剂量组雌性和雄性动物因药理作用引起的心率增加。血液学、血清生化、组织病理学均未观察到明显的异常改变。
结论为马尼地平52周长期给药的犬无毒剂量为3 mg/kg/d。
5 致突变试验
5.1 细菌回复突变试验
在存在或不存在哺乳动物代谢活化系统的条件下，马尼地平62.5～2000 ?g/皿的水平对受试菌株均不增加回复菌落数。结论为马尼地平无致突变作用，也不代谢成具有致突变作用的物质。
5.2 培养细胞染色体畸变实验
根据细胞毒实验测定的每个实验的最高浓度分别为：24 h处理的最高浓度为12?M，48 h处理的最高浓度为 8.45?M；不存在代谢活化系统S9处理6h的最高浓度为64.1?M，存在代谢活化系统S9处理6h的最高浓度为514 ?M。在上述最高浓度以2倍稀释，测得的染色体畸变实验表明，在直接法和代谢活化法中，在所有受试组，马尼地平均无明显诱导染色体畸变的增加。结论为马尼地平不是致突变原。
5.3小鼠微核试验
马尼地平对小鼠骨髓多染性红细胞微核的发生率无明显改变，表明马尼地平无致突变作用。
6 生殖毒性
6.1对大鼠生殖力和一般生殖功能的影响
SD大鼠随机分成5组，每组雌雄各30只，分别溶剂对照组、马尼地平1、3、10、30 mg/kg/d。雄性动物在交配前先连续给药63天，整个交配期也连续给药；雌性动物交配前14天开始给药，交配期也给药，直至妊娠第19天或授乳期第21天。结果表明，马尼地平30 mg/kg剂量组有1只雄性动物和2只雌性动物死亡，10 mg/kg剂量组有3只雌性动物死亡，另外，30 mg/kg剂量组有2只雌性动物，3 mg/kg剂量组有1只雄性动物因难产或处于病态而被处死。30 mg/kg剂量组出现与药物有关的体重下降和摄食量减少，10、30 mg/kg剂量组出现脱毛的频率的比例明显高于对照组。对各组动物动情期、交配潜伏期和雌雄动物的生殖指数均无影响。
对宫内存活率无影响，马尼地平30 mg/kg剂量组胎鼠体重平均值明显低于对照组，各组胎仔无外观、内脏和骨骼异常改变。
马尼地平1、3、10、30 mg/kg组平均妊娠时间分别为21.8、21.9、22.8、23.8天，10、30 mg/kg剂量组出现几例延迟分娩和复杂分娩，马尼地平4个剂量组不能分娩活仔的受孕雌鼠的百分数分别为0、0、0、14%，出生0-4天幼鼠死亡数分别为0、0、4、4只。在尸检时发现，10 mg/kg剂量组有7只母鼠，30 mg/kg剂量组有8只母鼠有未产出的子鼠。
30 mg/kg剂量组幼鼠的平均体重低于对照组，10、30 mg/kg剂量组新生幼鼠的存活率低，与对照组比，耳廓展开和睁眼的平均时间提早1天，主要为妊娠时间有差异，而不是成熟率方面。其它纪录的行为参数和成熟观察未见与药物有关的影响。幼鼠尸检和骨骼检查也未发现与药物相关的影响。
结论为马尼地平对亲代和F1代动物无影响的剂量为3 mg/kg/d。
6.2 致畸敏感期毒性
6.2.1 大鼠
马尼地平3、10、30 mg/kg/d从妊娠第6天到妊娠第17天连续给药，结果表明：
高剂量组有1只雌鼠在妊娠第15天死亡。高剂量组在妊娠期间脱毛频率较高，授乳期间也有轻度地脱毛发生。按平均值计算，在给药前2天高剂量组动物体重下降，中剂量组动物体重也有轻度下降，中剂量组体重增长与对照组相似，但高剂量组动物体重增长率较低，在妊娠期间，对照组，中剂量组和高剂量组动物平均摄食量与体重增长的变化一致。
剖腹产动物的怀孕率和植入效率各组无显著差异，与对照组比较，妊娠20天高剂量亲代雌鼠的肝和肾脏器系数显著增高。
各组间的胎鼠存活率相似，与对照组相比，给药组胎鼠平均体重无显著差异。F1子鼠未观察到出现致畸作用的证据，高剂量组动物的胎鼠由于骨骼骨化降低而出现生长迟缓。
生殖指数包括怀孕率，妊娠时间，植入数，活胎数，均没有与药物相关改变。子仔生长率，身体发育和断奶前存活率各组也相似，断奶后的行为评价或生长比也无药物相关的变化。F1代的生殖指数和F2代的生长也无药物相关影响。
结论为，马尼地平对亲代动物和子代发育无不良影响的剂量为10 mg/kg/d。
6.2.1 家兔
NZW家兔妊娠第6天到第18天灌胃给予马尼地平10、30、100 mg/kg/d，结果表明：
有2只家兔早产，1只为对照组，1只为中剂量组，均在妊娠第29天。高剂量组有1只家兔出现流产。在给药期间出现厌食的动物数有剂量相关性。在妊娠第6天到第9天，高剂量组动物24h的平均摄食量与对照组显著下降。在妊娠6-9天高剂量组动物的平均体重增长也低于对照组。
对照组与各给药组间的怀孕率和植入效率无显著差别，各组活胎率和胎仔性别比也相似。
高剂量组雄性和雌性胎仔的平均体重明显低于对照组，但并无致畸作用。
结论为在器官形成期，100 mg/kg/d对母代家兔稍有毒性，该剂量对胎仔的毒性为体重降低，各组均未观察到胚胎致死性和致畸作用。
结论为马尼地平对母代家兔和子代发育无毒剂量为30 mg/kg/d。
6.3 大鼠围产期毒性
马尼地平1、3、10 mg/kg于妊娠第15天至授乳期第21天给予大鼠，结果表明：
高剂量组F0代大鼠体重增长下降，摄食量也减少。高剂量组F0代雌鼠出现延迟分娩和难产，因此出现1个以上的动物死亡。与对照组比较，高剂量组F0代雌鼠的妊娠时间显著延长。
与对照组相比，高剂量组F1代的死胎数，同类相食的幼仔数及新生鼠死亡数均更高。其F1代子鼠的生长、体重、形态学结果、身体发育均不受F0雌鼠给药马尼地平的影响。F1代动物功能性发育和行为各组均相似。
在主实验研究中，马尼地平(0、1、3、10 mg/kg)的怀孕率分别为90%、89%、78%、65%。但在补充实验中，对生殖力无影响，其怀孕率各组均为100%。因此对F1动物的生殖力的影响与药物治疗无关，可能为阴道灌洗技术等方面的原因。
在补充实验中高剂量组F2幼鼠的存活率低于对照组，由于仅在补充实验中出现，因此也认为与药物治疗无关。
结论为马尼地平对母鼠和子鼠无影响的剂量为3 mg/kg。