盐酸马尼地平(Manidipine，以下简称马尼地平)为第3代的二氢吡啶类钙通道阻滞剂，因为本品具有高亲酯性，强效的膜结合能力，并且与钙通道结合后缓慢释放。本品能阻滞血管平滑肌上L通道，抑制钙离子内流，舒张血管平滑肌而产生降压作用。1990年已在国外上市，用于治疗各期高血压，尤其伴有肾脏疾病的患者，对低肾素和低血钙水平的患者降压效果更明显，并可改善尿酸代谢，对伴有肾衰的高血压患者，单用或与α、β阻滞剂联合使用，可获得满意的效果。有关单用马尼地平治疗高血压已有大量临床研究的报道，现将文献报道综述如下：
一、临床有效性
所报道的绝大多数临床比较和安慰剂对照试验均为随机设计，其中有些临床试验为多中心、双盲试验设计。参加试验的病例包括轻至中度高血压患者、高血压合并2型糖尿病患者、高血压并发糖耐量损害患者、高血压并发肾损害患者。剔除标准各试验有差异，常见的剔除病例为各种心脏病、脑血管病、肾肝疾病和继发性高血压、肺高血压和恶性高血压患者。大多数临床试验的洗脱期为 1～5 周，剂量范围一般为 5～40 mg/kg,试验一般为每日给药一次，短期临床试验连续给药 2～12 周，长期临床试验连续给药 24周～3 年。
主要终点指标为血压改变，其中一项老年患者试验的终点指标为心血管发病率和死亡率。降压显效：血压恢复正常（DBP≤90 mmHg）或DBP较基础值下降≥20 mmHg；降压有效：舒张压下降≥10 mmHg或10%。在多中心临床试验中生活质量也作为评价指标。
1. 成年原发性高血压患者
轻、中度高血压患者(一般定义为安静时舒张压≥90mmHg或/和收缩压≥140 mmHg)口服马尼地平10～20 mg/d，应用 4～48 周后可使收缩压降低2.00～4.27 kPa (15～32 mmHg), 舒张压降低 0.93～2.13 kPa (7～16 mmHg) 。
1.1 与安慰剂比较
一项研究表明应用马尼地平10 ,20 ,40 mg/d 治疗 52 例轻、中度高血压,4 周后通过动态血压测定观察到平均收缩压和舒张压均显著下降(P<0.05)，并呈剂量依赖性。服药后 1～2 h 血压开始下降,降压作用可维持 24 h，降低收缩压的谷/峰比值为 0.62～0.79, 降低舒张压的谷/峰比值为 0.54～0.67；坐位谷 SBP 分别下降了15，26，27 mmHg，坐位谷 DBP 分别下降了11，15，18 mmHg。治疗 4 周后 3 个剂量均能显著降低血压(P<0.001)。血压正常者[舒张压≤12 kPa (90 mmHg) ]和降压有反应者[ 舒张压降低≥1.33 kPa ( 10 mmHg) ] 为96 %。
在一项老年高血压患者(年龄为76-89岁)的临床研究中，经8周治疗后，马尼地平10 mg/d 能显著降低坐位和立位DBPSBP(P均<0.001)，未报道出现体位性低血压或症状性低血压。约63%的服药者血压恢复到正常，而安慰剂组为4%。24 h 动态血压记录也表明每日10mg马尼地平与基础值相比，DBP,SBP均显著下降(P<0.001)，对血压的昼夜波动性无影响，DBP谷/峰比为0.59，SBP谷/峰比为0.67。
1.2 与其它钙拮抗剂比较的结果
临床试验表明，原发性高血压患者每日服用 5～20 mg马尼地平，所产生的抗高血压作用与氨氯地平(2.5～10 mg/d)、非洛地平（5～10 mg/d）、拉西地平(4～6 mg/d)、尼卡地平(10～20 mg/d)和硝苯地平控释制剂(20～40 mg，每日两次)等效。
在一项双盲 24 周的临床试验中，马尼地平、氨氯地平和拉西地平引起 SBP/DBP降低值相似，但对心率和血浆去甲肾上腺素水平的影响各药有所不同，马尼地平对这两个参数均无显著影响。同样，在 48 周或 12 周随机双盲和非双盲中，马尼地平和氨氯地平也有相似的降压作用。
在一项 12 周双盲临床试验中，按引起中度和明显降压的患者百分数统计，马尼地平为79%，尼卡地平为71%，两者也无明显差别。
在一项非随机的临床试验中，经 8 周治疗后，马尼地平使高血压患者的 SBP/DBP下降了24/12 mmHg；尼非地平控释制剂 SBP/DBP下降了28/14 mmHg，两组在 BP 下降方面无显著差异。
在一项有 432 例轻-中度原发性高血压患者参加的双盲临床试验中，治疗12周后，与氨氯地平(5,10 mg/d)组比较，马尼地平(10,20 mg/d)组显著改善生活质量，包括情感抑制、胃肠功能和心脏功能和性生活等诸方面。
1.3 与 ACE 抑制剂的比较
在一项小规模(n=40)的随机临床试验中，马尼地平(10～40 mg/d)和地拉普利(15～60 mg/d)治疗12周后，均能引起轻至中度高血压患者的血压下降(P<0.001)。其中两组降低 SBP 无差别，但马尼地平降低舒张压的幅度大于地拉普利(P<0.01)。
以马尼地平(10～20 mg/d) 和依那普利(10～20 mg/d) 作比较,两药降压作用相同。马尼地平和依那普利降低收缩压的谷/ 峰比值分别为 0.49 和 0.60,降低舒张压的谷/峰比值分别为 0.49 和 0.47。
1.4 长期临床试验
多项临床试验证明应用马尼地平1～3年均具有较好的降低 SBP/DBP的作用。马尼地平长期单独治疗尚可改善生活质量，包括体力情况、自我感觉、睡眠、情感状态、感知功能和生活满意度。
2. 高血压合并2型糖尿病或糖耐量损害患者
马尼地平(10 或 20 mg/d)能明显降低高血压合并2型糖尿病或糖耐量损害患者的血压。在多项随机、长期比较临床临床试验中，马尼地平使高血压合并2型糖尿病患者的 SBP 下降 16～21 mmHg，DBP下降 9～16 mmHg；在一项有 15 例轻度高血压合并糖耐量损害患者参加的非比较临床试验中，马尼地平(10 mg/d)应用 4 周后，24 h 动态血压(SBP/DBP)平均下降值为 12/5 mmHg。马尼地平降压的同时，对糖耐量有中和作用，并能改善胰岛素的敏感性。
2.1 与氨氯地平的比较
一项随机、比较临床试验中，2 型糖尿病患者服用马尼地平(10 或 20 mg/d)或氨氯地平(5 或 10 mg/d)后，其降压程度相似。另 2 项更大规模的临床研究表明，马尼地平和氨氯地平具有相当的降压作用，使血压恢复正常的比例分别为76%，82%。同样另一项小规模试验中也表明，两药的血压下降反应率均为96%。
2.2 与ACE抑制剂比较
在2项随机双盲临床试验中(n=111,n=101)，马尼地平和依那普利对高血压合并2型糖尿病患者的降压程度相似，两药的谷/峰比相似，SBP谷/峰比分别为0.49,0.60, DBP谷/峰比分别为0.49,0.47。
在24个月的研究中，马尼地平(10 mg/d)比地拉普利(30 mg×2)降低SBP更有效。而有降压反应发生率两者相当(83% vs 75%)。
3. 老年高血压患者
大量证据表明马尼地平(5～20 mg/d)能显著降低老年高血压患者的血压。一项研究对 27 例 76～89 岁的高血压病人[收缩压22.53 kPa(169 mmHg) ,舒张压 1.24 kPa (93 mmHg)]应用马尼地平治疗8 周，结果 SBP 降低了2.13 kPa(16 mmHg)，舒张压降低了 0.93 kPa (7 mmHg) ,与安慰剂组相比差异非常显著(P =0.001)。而且治疗组63 %病人降至正常,而安慰剂组仅4 %。动态血压检测表明马尼地平降压作用可维持24 h。
在一项长期比较临床试验中，马尼地平(5～20 mg/d)长期治疗具有明显的降压作用，其心血管、脑血管和心脏事件的发生率与地拉普利无差异。
4. 肾损害患者
从一项12周随机、非双盲比较试验与尼非地平GITS和 2 项 12或48 周的小规模非比较临床试验中可以看出马尼地平对高血压合并肾功能不全患者也有明确降压效果。83例高血压合并慢性肾衰竭患者应用马尼地平(10,20 mg/d)后，SBP/DBP 分别下降了 14/11，20/16 mmHg。同样16例高血压合并肾功能不全患者，应用马尼地平(10,20 mg/d)也有明显的降压作用。另一项 32 例高血压合并肾功能不全患者(血清肌苷≥15 mg/L)长期应用(48周)马尼地平(5～20 mg/d)的非比较临床试验中，SBP/DBP下降了 26/10 mmHg。
二、对肾功能的影响
临床研究表明，马尼地平引起肾血管扩张和利钠作用。
1. 扩血管和利钠作用
小规模临床试验表明马尼地平能舒张入球和出球小动脉，另2个临床试验也证明马尼地平5-20mg/d服用1周后能增加肾血流量和肾小球滤过率，而肾灌注压和滤过分数有所下降。轻度高血压患者应用马尼地平2周后，尿钠排泄从82 μEq/min 增加到138 μEq/min。
2. 肾保护潜能
马尼地平显著降低高血压患者或血压正常的2型糖尿病患者的尿白蛋白排泄。马尼地平有降低慢性肾衰患者蛋白尿值的趋势，尼非地平无此作用。
三、耐受性
马尼地平不良反应少,服药时病人依从性好。马尼地平不良反应与一般二氢吡啶类钙通道拮抗剂相同。
1．单独使用情况
183 例轻中度高血压患者参加的一项临床试验表明，应用马尼地平(10或20 mg/d)1 年内最常见的副反应包括主要有:踝部水肿(6%)、头痛(3.8%)、心悸(3.8%)、面部潮红(2.2%)、眩晕(1.6%)、皮疹(0.5%)、乏力(0.5%)。剂量增加时马尼地平不良反应略为增加。在一个随机、双盲、平行的4周临床研究中, 马尼地平10 mg/d 的副反应为 15%，20 mg/d为23%，40 mg/d为62%，安慰剂为15%；老年高血压患者应用马尼地平 10 mg/d治疗 8 周，安慰剂组(n=27)和马尼地平组(n=27)不良反应率分别为14.8%，18.5%。在上述的非比较临床试验中，仅 1 例病人因不良反应而停药；除了严重肾功能损害(血清肌苷>30 mg/L)患者 8/16 例外，肾损害患者 5～20 mg/d 治疗48周也有较好的依从性。
2．与其它抗高血压药比较情况
原发性高血压患者或合并2型糖尿病和慢性肾衰患者应用马尼地平10或20mg/d的依从性与其它钙拮抗剂广泛相似。一项临床研究表明，马尼地平(10或20mg/d)引起的副反应发生率为13%,氨氯地平(5或10mg/d)为20%，非洛地平(5或10mg/d)为20%，拉西地平(4或6mg/d)为13%，副反应发生率无显著差别，最常见副反应为踝部水肿、头痛和恶心，但马尼地平引起的踝部水肿发生率较氨氯地平低(8.2 % vs 21.2 %，n=244-245)。另外，马尼地平(10或20mg，每天2次)与尼非地平控释制剂(20-40mg,每日2次)所产生的副反应相似，尼非地平出现面部潮红(7%)和体位性低血压(4%),马尼地平出现心悸(20%)和恶心(4%)。马尼地平与依那普利不良反应无明显差别。
四、药代动力学特性
1. 吸收和分布
12 例空腹健康自愿者口服马尼地平20mg后，平均最大血药浓度(Cmax)为 7.2 μg/L，平均达峰时间为 1.5 h(tmax)，平均曲线下面积(AUC∞)为 20.8 μg/Loh，饮食能增加本品的吸收，标准化早餐(约300 Kcal) AUC∞增加至 29.1 μg/Loh，Cmax 也有增加趋势，tmax 保持不变；另一项研究表明，饭后给药较空腹服用马尼地平(20 mg)的AUC24增加 1.3 倍，Cmax 增加 1.6 倍。
马尼地平重复给药血液无积蓄，本品的血浆蛋白结合很高，为 99%。
2．代谢和消除
口服给药的马尼地平有广泛的首过肝代谢，63% 经粪便消除，31% 以代谢产物经尿液消除，24 h 内以吡啶衍生物形式从尿中的排泄率约为4～7%，以二苯甲烷衍生物形式从尿中的排泄率为22-24%，马尼地平的消除是剂量依赖性的，5，10，20 mg 餐前给药，消除半衰期分别为3.94，5.02,7.95 h。另一项研究表明，餐前服用马尼地平 20 mg 的t1/2 为 4.5 h。
3. 特殊人群
肝功能不全患者服用马尼地平后，其消除将延迟。与健康自愿者相比，肝功能不全者服用马尼地平后 AUC 和 t1/2 增加，因此肝损伤患者服用剂量应相应降低。
4. 潜在的药物相互作用
离体试验表明，马尼地平能竞争性抑制人B-淋巴细胞微粒体细胞色素P450 2C9和2D6 同工酶。已知，二氢吡啶类钙拮抗剂和地高辛合用，地高辛血药浓度增加，临床研究表明，马尼地平仅轻度增加地高辛浓度,而硝苯地平、尼索地平、尼群地平增加地高辛浓度幅度较大。
五、对代谢的影响
研究表明治疗剂量下马尼地平对高血压患者及高血压合并糖尿病患者的血脂和糖代谢无不利影响，并且本品显著改善高血压合并2型糖尿病患者的胰岛素敏感性。
1．对脂蛋白的影响
在一个随机、双盲研究中,马尼地平(10～20 mg/d1) 用于高血压合并2 型糖尿病病人,结果血清TC , TG,LDL 胆固醇均无显著变化。临床前研究表明本品具有一定的抗动脉粥样硬化作用。另一项临床研究表明马尼地平能显著改变阿朴脂蛋白参数，血清阿朴脂蛋白AI下降，阿朴脂蛋白AII和E增加。
2. 对葡萄糖耐量和胰岛素敏感性的影响
在一个多中心、随机、双盲、平行研究中,马尼地平10 或20 mg/d用于91 例高血压合并2 型糖尿病病人,24 周后葡萄糖代谢指数(血糖和糖化血红蛋白水平)无显著改变；另一研究表明马尼地平对空腹血糖水平也无影响。马尼地平 10 或 20 mg/d 可改善胰岛素敏感性。
3．其它影响
马尼地平较氨氯低平引起的水肿轻，马尼地平引起的胫骨前皮下组织压增加的百分数为20%，较氨氯地平(33%)、尼非地平(27%)、非洛地平(27%)低。马尼地平对高血压患者的内皮素-1(ET-1)水平、心房肽(ANP)水平无影响，但ET-1/ANP比值降低。
六、禁忌证
中、重度肝肾功能不全者，老年人慎用并适当减量；儿童、妊娠及哺乳期妇女禁用。
主要参考文献：
1.McKeage K, Scott LJ. Manidipine-A review of its use in the management of hypertension. Drugs 2004;64(17):1923-40.